Tofacitinib은 류마티스 관절염 치료를 위해 개발된 경구용 Janus kinase inhibitor이다. 현재까지 다양한 무작위 대조군 연구와 장기 확장 연구들을 통해 tofacitinib의 효과와 안전성을 확인하였다. 이 연구들의 결과를 메타회귀 분석하여 기존에 승인된 DMARDs의 중증 감염 사건 발생률과 비교하여 tofacitinib의 안전성과 유용성을 확인하고자 하였다. 이 분석 결과의 주요 내용들을 소개한다.

류마티스 관절염 임상연구에서 Tofacitinib과 생물학적 치료로 인한 중증 감염에 대한 체계적 문헌고찰 및 메타분석

Poster presented at the ACR/ARHP Annual Scientific Meeting, Boston, MA, USA, November 14-19, 2014

김상현 교수(계명의대 류마티스내과)



논평

Tofacitinib은 JAK 1,3를 억제하는 최초의 경구용 키나아제 억제제로 국내에는 2014년 2월 첫 허가를 받았으며 2015년 3월 보험급여를 받고 출시되었다. 현재 TNF 길항제와 T세포 상호촉진 조절제, IL-6 억제제 등 8가지 생물학적 DMARDs 가 RA치료에 사용될 수 있으나, 아직까지 기존 치료제에서 적절한 효과를 나타내지 못하는 경우가 20-30%로 보고 되고 있으며 모두 피하주사 혹은 정맥주사 등 주사제형이라는 점에서 환자의 투여 편의성이 떨어지는 경우가 있다. 이러한 측면에서 효과가 생물학적 제제와 유사한 경구용 치료제의 출시는 새로운 치료 옵션으로 의사나 환자에게 모두 고무적일 수 있으나, RA처럼 장기적인 약물치료가 요구되는 경우에는 약제의 안전성 역시 중요하게 고려하지 않을 수 없다. Tofacitinib은 신약으로 기존 생물학적제제 대비 장기적인 안전성 자료가 부족할 수 있으나 최근까지 약 6년간 진행되고 있는 LTE study(장기연장연구)에서 일관적인 안전성 프로파일을 나타내고 있으며, 이번 ACR에서 발표된 본 메타분석의 연구에서도 기존 생물학적 DMARDs 대비 유사한 수준의 중증감염 위험도를 나타낸 바 있다. 현재까지 연구 결과들에서는 전반적인 안전성 프로파일이 생물학적 DMARDs들과 유사한 것으로 보이며, 단 우리나라를 포함한 동양 일부 국가의 경우 대상포진 발생의 위험이 다소 높은 경향으로 관찰되어 처방시 대상 환자의 관련 위험도를 충분히 고려해야 될 것이다. 앞으로 registry 등의 real-world data 를 통해 실제 의료환경에서도 tofacitinib 의 안전성이 증명될 수 있기를 기대해본다.

소개

1998년 이래로 다양한 생물학적 DMARDs (disease-modifying antirheumatic drugs)가 류마티스 관절염(RA) 치료에 이용되어 왔다.

무작위 대조군 연구(RCT)들을 통해 입증이 된 효과에도 불구하고, RCT 및 종적 관찰 연구들에서 중증 감염 사례(SIEs; Serious Infection Events; 입원 및/또는 비경구 항생제 치료가 필요한 감염)에 대한 다양한 범위의 위험성이 보고되고 있다.

Tofacitinib은 RA 치료를 위한 경구용 Janus kinase inhibitor이다. 중등증-중증의 활성 RA 환자들에 대한 tofacitinib의 효과와 안전성은 제2상 및 제3상 임상연구들을 통해 치료 24개월까지 입증되었으며, 장기 확장(LTE) 연구들을 통해 72개월까지 확인되었다.

현재 Tofacitinib 및 기 승인된 생물학적 치료제의 SIE 발생률을 비교할 수 있는 head-to-head 연구는 매우 제한적이다. 이 연구의 목적은 생물학적 DMARDs의 RCT 및 LTE 연구 결과들을 메타분석을 통해 중등증-중증 활성 RA 환자에서 기존 승인된 생물학적 DAMRDs 대비 tofacitinib 치료의 SIE 발생률을 비교하는 것이다.

방법

데이터 수집

RA에 대한 생물학적 DMARDs의 중재적 RCT 및 LTE 연구들의 데이터를 확인하기 위해 체계적인 문헌 검색을 실시하였다. 자료 검색은 MEDLINE, Embase, 그리고 2012년 1월까지 발표된 허가 문서들을 통해 이루어졌다. 데이터 베이스는 Singh 의 연구(2009)과 다른 관련된 연구 데이터들을 포함하여 2013년 10월까지 확장되었다.

Tofacitinib 연구와 비교하기 위하여 중등증-중증 류마티스 관절염(≥4 swollen and tender joint) 환자들에 대한 연구들을 포함시켰다. 또한, 논문들은 영어로 쓰였고, SIE의 빈도가 보고되어 있고, 발생률(IRs, 사건/100 환자년[pt-yr])이나 발생률을 계산할 수 있는 필수 데이터들이 포함되어 있어야 했다.

제외기준에는 SIE 데이터를 보고하지 않았거나 발생률(IR)을 계산하기 위한 데이터가 불충분한 경우, 두 개의 생물학적 제제를 병용한 연구, 경제성 평가 연구, 편집자 코멘트, 사례 보고 등이 포함되었다.

FDA/EMA에서 승인 받은 DMARDs의 모든 용량 데이터를 평가하였다. Tofacitinib은 5 mg BID 와 10 mg BID 모두를 평가하였다.

모든 tofacitinib 연구에는 methotrexate (MTX-IR) 또는 생물학적/비생물학적 DMARDs에 불충분한 반응을 나타낸 환자들이 포함되었다. MTX-naïve 환자에서 MTX와 tofacitinib을 비교한 ORAL Start (NCT01039688) 연구는 제외하였다.

Tofacitinib LTE 연구는 2013년 4월까지 진행 중이었으며, 연구의 데이터베이스가 아직 마감되지 않은 상태였다.

해당 연구에는 A3921019, A3921025, A3921035, A3921039, A3921040, A3921109, ORAL Scan, ORAL Solo, ORAL Sync, ORAL Standard, ORAL Step, ORAL Start의 데이터가 포함되었다.

A3921019 (6주의 치료 기간)와 A3921109 (개방형 연구), ORAL Start (MTX-naive 환자들) 연구에는 MTX-IR 환자군에 대한 위험비(risk ratio, RR) 및 위험도 차이(risk difference, RD) 분석이 포함되지 않았다. ORAL Start는 MTX-naive 환자군에 대한 연구들의 분석이 포함되었다.

통계학적 분석

연구들의 각 약제에 대한 SIE의 발생률(IR, 95% 신뢰구간 포함)은 랜덤 효과 메타분석 모델을 이용하여 RCT와 LTE 데이터를 기반으로 하였다.

95% 신뢰구간에서 RR과 RD는 랜덤 효과 Mantel-Haenszel 방법을 이용하여 RCT 연구들의 각 약제에 대해 대조군과 비교하여 계산하였다.

각 연구들의 이질성의 정도를 I2 static을 이용하여 평가하였다. I2 값 ≥40은 높다고 판단되었다.

결과

메타분석에 포함된 연구들

총 657개의 연구가 검색되었다. 이중 전체에서 RCT 66개, LTE 연구 22개가 선정기준에 적합하였다(그림 1). TNFi에 대한 연구 57개, abatacept 11개, rituximab 8개, tocilizumab 13개의 연구가 포함되었다.

Tofacitinib의 제3상 RCT 연구들만의 결과, LTE 연구들만의 결과, 그리고 tofacitinib의 제2상, 제3상, LTE 연구들의 혼합 데이터 결과들이 SIE 발생률(IR) 분석에 포함되었다.

RR과 RD 분석에 MTX-IR 환자들에 대한 48개 임상연구와 MTX-naive 환자들에 대한 14개 임상연구가 사용되었다.

MTX-IR RCT 연구들과 비교해 RR 및 RD 분석에 포함된 MTX-naive RCT의 수가 적은 것은 active 비교군만 있는 연구들은 배제시켰기 때문이다(즉, 위약 대조군이 없는 경우).

생물학적 DMARDs에 대한 RCT 연구들의 인구통계학적 특성과 기저시점의 특성은 tofacitinib 임상 개발 프로그램의 결과들과 비슷하였다.

임상 기간에 대한 중앙값은 tofacitinib보다 abatacept가 더 길었다(표 1).

Tofacitinib과 생물학적 DMARDs의 SIE 발생률 관계 맥락화

제3상 임상연구에서 tofacitinib의 발생률 추정치(estimated IR, 95% CI)는 5 mg BID의 경우 3.02 (2.25, 4.05), 10 mg BID는 3.00 (2.24, 4.02)이었다(그림 2). LTE 연구에서 tofacitinib의 발생률(IR)은 5 mg BID의 경우 2.50 (2.05, 3.04), 10 mg BID의 경우 3.19 (2.74, 3.72)이었다(그림 2).

생물학적 DMARDs 연구들에서 발생률(IR)은 abatacept 3.04 (2.49, 3.72), rituximab 3.72 (2.99, 4.62), tocilizumab 5.45 (4.26, 6.96), TNFi 4.9 (4.41, 5.44)이었다(그림 2).

이질성(Heterogeneity, I2) 백분율은 abatacept 39.2%, rituximab 0%, tocilizumab 61.6%, TNFi 64.6%이었다.

TNFi 데이터에 대한 메타회귀 분석, 즉 치료기간, 연구 형태, 용량, 인종, 발표연도와 같이 포함된 데이터들의 분석은 데이터의 이질성을 유의미하게 감소시키지는 않았다.

MTX-IR 연구에서 SIE의 위험비와 위험도 차이

MTX-IR 연구들에서 위약 대비 tofacitinib에 대한 SIE의 RR (95% CI)은 5 mg BID 2.21 (0.60, 8.14), 10 mg BID 2.02 (0.56, 7.28)이었다.

위약 대비 생물학적 DMARDs의 위험비(RR)는 0.893-2.27의 범위였다. 위약 대비 TNFi의 RR (95% CI)은 1.50 (1.00, 2.25)이었다(그림 3).

위약 대비 tofacitinib의 위험도 차이(RD, 95% CI)는 5mg BID 0.38% (-0.24%, 0.99%), 10 mg BID 0.40% (-0.22%, 1.20%)이었다(그림 4).

위약 대비 생물학적 DMARDs의 RD는 -0.52%에서 1.96%의 범위였다. 위약 대비 TMFi의 RD는 0.94% (0.25%, 1.63%)이었다(그림 4).

MTX-naive 환자들을 조사한 연구들에서 SIE의 RR 및 RD는 그림 5와 같다.

ORAL Start 연구에서 MTX 대비 tofacitinib에 대한 SIE의 RR (95% CI)은 TNFi의 RR과 유사하였다(그림 5).

결론

RCT 연구 66개와 LTE 연구 22개의 SIE 데이터 분석은 현재까지 RA에서 가장 큰 규모의 분석 데이터이다.

이번 분석의 잠재적 한계점에는 출판편향, 연구-특이 공변량(즉, 기저시점의 유병기간, 이전의 치료, 동반 질환, 지리적 지역에 따른 변화, 발표 연도), 환자-노출 기간, 조절된 치료 기간의 길이(장기간 대 단기간)가 포함된다. 하지만, 이번 분석의 결과는 RA에서 생물학적 DMARDs 안전성 데이터의 기존 메타분석 결과들로 뒷받침 되고 있다. RCT 연구들을 통한 SIE의 IR, RR 및 RD 비교는 중등증-중증 활성 RA 환자들에서 tofacitinib에 대한 SIE 발생률이 기존에 발표된 생물학적 DMARDs의 SIE 발생률과 유사하다는 것을 시사하였다.

                                                                                         <메디컬라이터부>

<참조>

표 1. 각 약제에 대한 연구들의 환자 연령, 성별, 연구 기간

그림 1. SIE의 IR, RR 및 RD 분석을 위한 문헌 선택 과정 흐름도

그림 2. 승인받은 생물학적 DMARDs와 Tofacitinib의 RCT 및 LTE 연구 결과에서 SIE의 IR 맥락화

그림 3. MTX-IR 환자에 대한 RCT 연구에서 위약 대비 생물학적 DMARDs 및 Tofacitinib에 대한 SIE의 RR값

그림 4. MTX-IR 환자에 대한 RCT 연구에서 위약 대비 생물학적 DMARDs 및 Tofacitinib에 대한 SIE의 RD값

그림 5. MTX-naive 환자들에 대한 RCT 연구들에서 MTX 대비 생물학적 DMARDs 및 Tofacitinib (ORAL Start)에 대한 SIE의 RR (a) 및 RD (