김현우 교수

부산의대 비뇨의학과

Imidafenacin 및 Tolterodine 두 약제 모두 OAB 증상을 호전시킨다. 327명의 환자를 대상으로 진행된 RCT에서, OAB 환자에 대한 증상을 통계적으로 유의하게 호전시켰지만, 각각 양 군을 비교 시 imidafenacin이 Tolterodine 대비 24시간 급성요실금 감소 효과가 높고 유의하게 개선시키는 것으로 나타났다. 부작용의 경우 imidafenacin이 Tolterodine 대비 M3 수용체 선택성이 높기 때문에 구갈, 설사, 변비 등 항콜린제로 발생하는 부작용들이 Tolterodine 대비 좋다고 보고하였다. 순환기 계통의 부작용 역시 양 군에서 큰 차이가 없었다. 평균 요실금 발생 횟수 및 주간 평균 요실금 발생 횟수 비교 시, OAB를 앓고 있는 백인 환자들의 치료 시 Tolterodine 대비 Imidafenacin의 임상적 효능과 안전성은 결

코 열등하지 않다.

Comfort 연구에서는 Imidafenacin 0.2mg과 Mirabegron 50mg을 비교 시 양 군에서 결과적으로 OAB 점수, 주간빈뇨, 야간빈뇨, 절박뇨 모두 위약군 대비 약물 복용군에서 유의하게 개선시켰다. 여러 방광염의 조기 증상을 개선시키는 부분은 Imidafenacin과 Mirabegron 양 군 간 유의하게 개선시키지만 통계적으로는 유의한 큰 차이가 없었다.부작용은 항콜린 부작용에 대해 두 약제군 중 Mirabegron이 사용한 군이 부작용이 유의하게 적었다. 특히 구갈 증상의 경우 Mirabegron이 훨씬 우월하였다. Mirabegron의 주 부작용인 순환기 계통의 부작용의 경우 양 군간 큰 차이가 없었다.OAB 환자에서 단일요법 및 위약과 비교하여 Mirabegron + Solifenacin (SYNERGY 연구) Mirabegron 50mg과 solifenacin 5mg 병용요법은 solifenacin 5mg 단일요법을 비교하였다. Mirabegron 50m과 solifenacin 5mg 병용요법은 solifenacin 5mg 단일요법 대비 1차 평가변수인 요실금 횟수를 유의하게 감소시켜 우월한 효과를 보였다. Mirabegron 50mg과 solifenacin 5mg 병용요법은 한번 소변을 볼 때 voiding volume은 단독요법 대비 훨씬 더 개선된 결과를 보였다. 배뇨 횟수 변화는 병용요법군이 단일요법 대비 유의하게 더 큰 개선된 결과를 보였다. 

Direct 연구는 52주 동안 진행한 연구이다. 기존에 prostate 부피가 30g 이상인 양성 전립선 비대증 환자들에서 Tamsulosin을 8주 이상 사용했음에도 불구하고 OAB 증상이 호전되지 않는 환자들에게 Imidafenacin을 추가한 연구 결과이다.TDI 요법군(Tamsulosin 0.2 mg + Dutasteride 0.5 mg + Imidafenacin 0.2 mg) 군과 TD 요법(Tamsulosin 0.2 mg + Dutasteride 0.5 mg 군) 양 군을 비교했는데 양 군간 큰 변화는 없었다.TOTAL IPSS, QOL INDEX, 저장증상 개선 효과등을 비교해보면 모든 변수들에 있

어서 양 군에서 위약군 대비 유의한 개선 효과를 보였지만, Imidafenacin을 함께 복용한 TDI 군은 TD 요법군 대비 통계적으로 더 유의하게 개선시켰다<그림 1>.

그림 1. 알파차단제 추가요법 시 Imidafenacin의 우월한 효능

Tamsulosin 단독요법도 저장증상이 남아 있는 BPH 환자들의 경우 Tamsulosin 단독치료보다 TDI 병용치료가 OAB 증상 (total Overactive Bladder Questionnaire Symptom Score) 개선 측면에서 더 좋은 결과를 보였다.163명의 양성전립선을 동반한 OAB 환자를 대상으로TTDI 요법군(Tamsulosin 0.2 mg + Dutasteride 0.5 mg + Imidafenacin 0.2 mg) 군과 TD 요법(Tamsulosin 0.2 mg + Dutasteride 0.5 mg 군) 양 군을 비교하여 효과를 살펴보았다. OABSS total score 와 IPSS, QOL index를 보았을 때 Imidafenacin을 함께 복용한 TDI 병용군은 복용하지 않은 군보다 큰 효과의 개선을 보였다.

과민성 방광 환자를 대상으로 한 메타연구에서 복용 지속(persistence)을 살펴봤을 때, 12개월 때 전체 지속률은Mirabegron 40%, Solifenacin25% Fesoterodine 20%로 낮게 나타났다. 복약 순응(Compliance, 

Adherence)은 12개월 때 Imidafenacin이 65%로 높았고, Mirabegron은 50%로 나타났다.12개월 째전체 지속성을 살펴봤을 때 Mirabegron, Solifenacin, Tolterodine ER, Fesoterodine 순으로 Mirabegron이 가장 높았고, 복약순응도는Mirabegron, Imidafenacin, Darifenacin, Fesoterodine순으로 역시 Mirabegron이 더 높았다<그림 2>.

Imidafenacin의 임상적 효능과 안전성은 OAB 환자의 치료에 있어 다른 항콜린제와 비교해도 열등하지 않다. 또한 

imidafenacin은 주로 방광에서 M3 수용체 아형에 작용한다. 침샘 위의 방광 선택성이 높기 때문에 바람직하지 않은 부작용은 적은 편이다.α1-차단제와 imidafenacin복합치료 시 α1-차단제 단일요법에서 효과가 없는 환자에게 적절한 효과를 볼 수 있는데, 단일요법으로 저장 증상 완화가 충분하지 않은 경우 

개선 효과를 볼 수 있다.Mirabegron은 위약보다 낫고 OAB/UUI 개선에 항콜린제만큼 효과적이다. 또한 부작용이 덜하기 때문에 Mirabegron의 지속성과 순응도는 항콜린제보다 높다고 결론을 맺을 수 있겠다.

Q: Imidafenacin은 하루에 두 번 복용해야 하는데, solifenacin은 하루에 한번 복용합니다. 지금 추세는 되도록 적게 복용하는 추세인데, imidafenacin은 하루에 두 번 복용해야하므로 효과나 안전성이 큰 차이가 없다면 어떤 장점이나 환자에 대한 효과가 있는건지요?

A: 약물 혈중 농도를 놓고 봤을 때 반감기가 긴 약물을 쓴다면 초기 용량이 고용량이라면 부작용이 있을 수 있으므로 부작용을 최소화하는 방법으로 저용량으로 나누어 복용하는 부분을 권장할 수 있겠습니다.

신동길 교수

부산의대 비뇨의학과

고령 환자에서 Mirabegron의 과민성 방광 개선 효과에 대해 말씀드리고자 한다. 최근 과민성 방광 약물의 시장경향이다. 2016년에 보험 허가를 받은 후 Mirabegron의 처방량과 조제금액이 기하급수적으로 증가하는 것으로 보인다. 2021년 기준으로 전체 OAB의 시장에서 Solifenacin(23%)과 Mirabegron(53%)의 경우 75% 이상을 차지한다<그림 1>. 여러 이유가 있겠지만, Mirabegron은 효과와 안전성이 뛰어나기도 하고 단독 과민성 방광 약물 항무스카린 약제와 베타항진제로 효과가 부진한 환자에서 병용요법을 적용할 수 있는 약물이기 때문으로 여겨진다

B3 agonists는 과민성 방광에서 항콜린제와 비슷하면서도 효과가 더 뛰어난 약물로 항무스카린이나 항콜린제 표준 용량에 효과가 없을 때 이를 증량하는 대신에 Mirabegron을 추가하면 환자의 증상개선이나 부작용을 줄이는 부분에 있어서 효과적이라는 것은 이미 널리 알려져 있다. 이러한 점들이 시장 트렌드에 반영이 되는 것이 아닌지 판단된다.Combination Treatment with Mirabegron and Solifenacin in Patients with OAB: Phase 2 Study Solifenacin과 Mirabegron의 표준 투여 조합으로 노인남녀의 OAB 증상 관리의 효과와 안전성에 대한 무작위 통제 연구65세 이상 고령 환자에 있어서 위약군 대비 Mirabegron 및 Solifenacin의 병용 시의 효과를 러시아 환자를 대상으로 Mirabegron 50mg 및 Solifenacin 10mg을 대상으로 진행했다. 각 단독요법도 효과가 있었지만, 병용요법이 더 효과적이었다. 또한 병용요법군에서 최고 방광용적이라던지 순응도가 기존 단독요법보다 더 효과적으로 개선되는 효과를 확인할 수 있었다.

나이가 들면 방광에 변화가 생기면서 수축력에 대한 변화가 생기는데 늙은 쥐를 대상으로 본 대부분의 연구에서 α-adrengic 자극에 대한 방광 수축성 반응이 증가하고 β-adrengic 자극에 대한 방광 이완 반응은 감소함을 보여주었다. 따라서 β3 agonists는 고령에서 효과가 감소할 수 있는 부분이 있고, 고령 환자에서 병용요법이 필요한 것은 쉽게 유추할 수 있다.

노인의 과민성 방광은 시간이 지남에 따라 증세가 기복이 심한 동적 상태로,새로운 OAB는 여성에게서 매년 3~8% 정도 나타나는 것으로 나타났다. 매년 고령 인구의 약 1%는 과민성 방광이 악화되는 것으로 보고되고 있으며 나이가 들수록 증상이 심해질 가능성이 높아진다. 나이가 많은 과민성 방광 환자의 경우 원인이 여러 가지가 있을 수 있다. 과민성 방광의 완화는 연간 약 6% 정도로 나타났다.

문헌에서는 Mirabegron의 안전성과 효과에 대한 고령 환자에 대한 부분을 살펴보겠다. 하나 이상의 연구 약물을 투여받은 OAB 성인 대상 이중맹검, 12주간 2-4상 연구를 대상으로 분석된 데이터로 Mirabegron 25, 50 mg, 항무스카린제: Solifenacin(2.5, 5, 10mg) 및 Tolterodine (4mg)을 조사하였다.기준 OAB 관련 구강건조증은 Mirabegron이나 대조군보다 Solifenacin와 함께 복용시 더 자주 발생한다. 구갈 부작용은 약제 복용 시 월등하게 높았다. 75세 이상에서는 항무스카린 약물 복용 시 변비에 대한 부작용이 높았다. 따라서 75세 이상에서 변비를 앓고 있는 경우 항무스카린제 복용보다는 Mirabegron 처방이 더 안전하다. Mirabegron 25, 50 mg, 항무스카린제: Solifenacin(2.5, 5, 10 mg) 및 Tolterodine (4 mg) 군에서 요실금 발생/24시간(≺65 vs y65 yr; p = 0.095), 녹뇨 에피소드(p=0.026), 절박뇨증상(p=0.013)을 살

펴봤을 때 모두 환자의 증상을 개선시켰지만, Mirabegron 처방군이 65세 이상의 고령 인구에서 요실금 발생(p=0.095), 야간뇨 에피소드(p=0.026), 절박뇨(p=0.013) 개선 효과가 가장 우월했다. 즉 노인 환자, 여성, 사전 OAB 약물을 복용한 경우 Mirabegron의 효과를 더 많이 볼 수 있다.

본 연구에서 Mirabegron은 75세 이상에서 위약군 대비 요실금 발생, 야간뇨 에피소드, 절박뇨 등 개선 효과가 있었다<그림 2>.

12주에 걸쳐 MoCA에 의해 측정된 인지기능의 변화의 증거는 없었으며, 약물 부작용은 큰 차이가 없었다.EAU Guidelines on Management of Non-Neurogenic Female LUTS 2021)유럽의 가이드라인을 보면 각 약제의 특성은 다음과 같다. - 항콜린제: OAB/UUI를 앓고 있는 노인 환자에게 효과적이다. - Mirabegron: OAB를 앓고 있는 노년 여성들에게 효과적이고 안전하다. 항콜린제 효과가 있는 약물의 인지적 영향은 누적되며 노출 기간이 길어질수록 증가한다.- Oxybutynin: 노년 여성의 인지 기능 악화된다. - Fesoterodine, Solifenacin 및 Trospium: 단기 연구에서 노년 여성들에게 인지장애를 일으키지 않는다. 한편 2~4년에 걸친 노년층의 종적 연구에 따르면 항콜린제나 항콜린제 효과가 있는 약물에 대한 환자의 인지기능 저하율이 증가하는 것으로 나타났다.고령 환자의 항콜린제 투여 시작 시 객관적인 정신기능 평가 및 모니터링 · 인지변화를 감지하기 위한 최선의 정신기능검사에 대한 합의가 이루어지지 않았다. 실제적으로 우리나라 실정에서 검사가 어려운데, 고령 환자들은 보호자들을 통해 인지장애에 

대하여 확인을 해보는 것이 좋겠다.

기존의 인지 장애, 신경 질환, 다양한 약물을 복용 시 항콜린제의 효과의 위험이 높은 고령인구에서 Mirabegron은 훌륭한 치료 옵션을 제공한다

이정우 교수

경희의대 비뇨의학과

유산균, microbiota, microbiome Microbiota, 한사람당 10조~100조에 이르는 공생물은 주로 장쪽에 있다. Microbiome은 이런 미생물과 그들의 유전자이다. 구별할 필요는 없이 작은 microbiota, microbiome

은 미생물이라고 생각하면 되겠다. 우리 인간은 10조개의 세포 2만 3천개의 유전자가 있는데, 공생하고 있는 미생물종이 100조 보다 훨씬 더 많다. 그리고 다양한 상호 작용을 해 주고 있다.장내에는 무수히 많은 공생균이 있는데, 가만히 있지 않고 다른 균들와 경쟁 관계를 유지하면서 나쁜 것들이 오는 것을 막아주고 악영향이 발생하는 것을 막아주는 등 barrier 역할을 해준다.

Urinary Microbiome이 영향을 줄 수 있는요인은 첫째 성별이다. 남녀가 구조적인 부분, 호르몬이 틀리기 때문이다. 16S rRNA로 분석을 해 보니 여성이 남자보다 bacterial population이 많은 것으로 되어 있고 건강한 여성도 검사를 해보니 E.coli가 91%이상 나오고 남자도 25% 이상 나온다. 남녀 모두에서 lactobacillus, corynebaterium, streptocossus이 3가지 균종이 가장 많이 나오는 미생물로 밝혀졌다. 또 여성에게서만 나오는 actinobacteria, bacteroidetes 라는 것도 있었고 일반적으로 남성에게는 streptococcus , gardnera l la , lactobacillus, veillonella 등이 많이 검출된다. 또한 성별도 그렇지만 나이도 영향이 있다. 당연히 urinary metabolite들이 식욕을 억제하고 어떤 미생물인지에 따른 배뇨 습관이나 호르몬에 따라서 우리 방광에 있는 세균들도 달라질 수 있다. Lactobacillus가 좋은 바이러스로 알려져 있는데, 이들이 점점 사춘기 때까지는 많아지다가 폐경이후에는 감소되는 경향을 보인다. 늙어갈수록 변비도 많아지고 요실금, LUTS와 같은 요인들도 미생물 생존에 영향을 미칠 수 있다. 70대 이상에서는 Jonquetella, P a r v i m o n a s , P r o t e i n p h i l u m , Saccharofermenta 등이 많아진다고 알려져 있다. Oxalobacterformigenes는 요로 결석을 만드는 대표적인 균인데, 나이가 들면 이런 균들도 많아진다. 다만 microbiome의 다양성이 변화가 특정 질환과 반드시 일관성이 있는 것은 아니다.

OAB는 요로감이 없고 다른 병인이 없는 조건 하에서 요실금과 관계없이 요적발이 있는 경우로 진단한다. Culture에서는 균이 나오지 않지만 pyuria가 있는 OAB 환자들이 더 증상이 심한 것으로 알고 있는

데, 이러한 환자들의 방광 조직을 떼어서 orange, crystal violet 등으로 염색을 해 보니 이런 세포내에 intracellular bacteria들이 실제로 있다는 것이 밝혀준 바 있다다. Microbiome과 OAB의 관련성이 있는 연구를 보게 되면 OAB 환자 63명과 그렇지 않은 대조군 환자 35명을 MSU, 16s rRNA gene sequencing을 시험했다. 시험 결과 total 95개의 미생물들이 검출되었고 대표적으로 Staphylococcus, Streptococcus, 

Corynebacterium, Lactobacillus가 대표적으로 제일 많았다<그림 1>.

OAB가 있는 환자와 없는 환자를 비교하면, OAB 환자는 proteus가 훨씬 많았고 대장균도 훨씬 더 많았다. 반면에 Lactobacillus는 OAB 환자들에서 더 적었다

한편 OAB 환자와 대조군 환자의 urine을 catheterized해서 16s rRNA 유전자sequencing을 해 봤더니 통계학적 의미를 알 수 없는 chaos 1이 있고 이것은 식물의 다양성을 보는 factor라고 되어있다. Simpson Index라는게 있는데, 세균의 다양성을 보는 factor라고 하는데 OAB가 있는 환자들에게 미생물의 다양성이라든지 풍부함이 더 줄어든다는 것을 보여주고 있다. 그래서 OAB 환자들은 proterus나 aerococcus와 같은 7종의 genera가 더 많고 대조군환자들은 lactobacillus , prevotella와 같은 균이 많으나 OAB 환자

들에서는 감소하는 것으로 되는 경우도 있다.또한 urinary incontinence 환자들도 대조군 환자와 비교를 했는데 catheterized 해서 16s rRNA gene sequencing으로 검사를 해봤더니 actobacilluscrispatus와 같은 경우에는 urinary incontinence 환자보다 대조군 환자가 더 많았지만 반대로 같은lactobacillus지만 gasseri같은 경우는 UUI 환자들이 더 많았다. 대체적으로 대조군보다는 미생물들이 더 많았다.

앞서 설명한 내용을 정리해 보면 urine은 살균된 검체가 아니라는 점이 핵심 포인트이다. 현재 방광에서 많이 채취되는 균은 Lactobacillus, Staphylococcus, Gardnerella로 표적 치료법을 개발하기 위해서는 마이크로바이옴 게놈, 전사체학, 기능적 능력을 숙주 상태와 반응과 결합하는 것이 중요하다. 즉, microbiome이 정말 직접적으로 질병과 관련이 있는지는 명확하지 않기에 더 연구를 해야 한다.

                                                                                                                      메디컬라이터부]